Năm 2004, Tiết Chi Khiêm lần đầu tiên tham gia cuộc thi hát My Show, nhưng sau đó vì lý do cá nhân đã rút khỏi cuộc thi.

Năm 2005, anh lại một lần nữa tham gia thi đấu. Anh lọt vào top 4 toàn quốc, đồng thời đạt được giải thưởng Lyrca. Sau đó anh ký hợp đồng với công ty giải trí Thượng Đằng và chính thức ra mắt như một nghệ sĩ

Ngày 9 tháng 6 năm 2005, phát hành album đầu tiên mang tên «Tiết Chi Khiêm»[1] 6 đầu nhạc và 5 lời bài hát đều do anh sáng tác. Anh đã đem tài năng sáng tác này triển khai trên ca khúc «Tuyết Chân Thật» một cách tinh tế và được quần chúng vô cùng đón nhận. Thành tích xếp hạng âm nhạc và lượt tải nhạc chuông bài «Tuyết Chân Thật» luôn nằm ở top đầu, liên tục trở thành cái tên quen thuộc của các BXH, lượt mua album vượt hơn 200,000 đĩa chỉ trong vòng 1 tháng ngắn ngủi, đạt thành tích lượng mua album và độ hot cao nhất trên các diễn đàn âm nhạc, là nam ca sĩ nội địa bán chạy nhất năm 2006.

Ngày 31 tháng 7 năm 2007 anh phát hành album solo thứ 2 mang tên «Em Sống Tốt Không»[2]. Chỉ trong một tháng, doanh số bán nhanh chóng đạt tới 15 vạn, đồng thời tác phẩm là bài hát Trung Quốc đứng đầu trong mọi bảng xếp hạng. Cùng năm đó, Tiết Chi Khiêm được mời với tư cách là nghệ sĩ đại diện cho nhạc Pop cùng với một số nghệ sĩ khác đến nước Nga tham gia chương trình giao lưu văn hóa Trung Quốc trọng điểm "Hành trình hữu nghị dọc sông Volga" do Bộ Văn Hóa Trung Quốc và Bộ Văn Hóa Điện ảnh Liên Bang Nga hợp tác tổ chức[3]

Ngày 26 tháng 11 năm 2008, anh phát hành album solo thứ 3 «Từng Yêu Em Sâu Sắc », bài hát cùng tên «Từng Yêu Em Sâu Sắc » giành vị trí thứ nhất trong các bảng xếp hạng[4]. Cũng năm đó Tiết Chi Khiêm vinh dự trúng cử cầm đuốc trong lễ rước đuốc Olympic tại tỉnh Hà Nam thành phố Trịnh Châu.[5]

Ngày 21 tháng 9 năm 2009 anh phát hành single «Bài Hát Chưa Hoàn Chỉnh». Đây là sáng tác của Tiết Chi khiêm trong hơn 1 năm, nhưng anh không phát hành vì mãi mà không có lời hát phù hợp với ca khúc này, thế nên anh cứ đợi đến khi cho ra được lời bài hát khiến anh cảm động. Ngày 11 tháng 12 năm 2009 phát hành bài hát mới + album tuyển chọn «Bài Hát Dang Dở»[6]

Năm 2010, Tiết Chi Khiêm bắt đầu hoạt động trong ngành điện ảnh và truyền hình, anh là diễn viên chính trong bộ phim điện ảnh «The University Days of a Dog».[7]

Ngày 14 tháng 3 năm 2011, anh phát hành single «Cuối cùng em đã trở thành người phụ nữ của người ta», lời bài hát này được biên soạn bởi nhạc sĩ Thường Thạch Lỗi MV được quay bởi đạo diễn của Châu Kiệt Luân là Trân Ni Hoa.[8]

Năm 2012, anh đảm nhận vai chính trong bộ phim thanh xuân «Giang Hồ Âm nhạc ». Trong phim, anh đóng vai Trần Hạo, là học sinh có tính cách hướng nội, đối với âm nhạc rất cố chấp, đồng thời anh biểu diễn ca khúc chủ đề nhạc phim « Chúng Ta Yêu Qua Thì Tốt»[9]. Ngày 17 tháng 7, sau nửa năm chuẩn bị, anh phát hành album «Có Mấy Tiết Chi Khiêm». Trong thời gian chuẩn bị đó anh liên tiếp phát hành nhiều single như «Cuối cùng em đã trở thành người phụ nữ của người ta», «Phục Bút», «Có Mấy Người Như Em»...[10] Bài hit tình ca thứ 2 «Anh biết em biết» được đài Hồ Nam Vệ thị chọn làm ca khúc chủ đề cho bộ phim mới nhất «Đẳng cấp quý cô»[11]

Tháng 11 năm 2013, anh phát hành album «Ngoài Ý Muốn[12]». Album có 10 bài hát trong đó bao gồm những ca khúc chính như «Kẻ Xấu Xí», «Ngoài Ý Muốn», «Em Còn Muốn Anh Như Thế Nào», «Phạm Vi Mấy Dặm».[13]

Ngày 8 tháng 6 năm 2015 công bố «Thân Sĩ» EP, trong đó có 3 ca khúc «Thân Sĩ», «Diễn viên», «Mưa Rơi Rồi»[14]. Ngày 26 tháng 10 công bố «Một Nửa» EP, trong đó là bài hát cùng tên «Một Nửa», «Trẻ Con», «Stay Here»[15]. Ngày 19 tháng 11 lần đầu công bố MV «Stay Here», để tưởng nhớ, kỉ niệm về sự ngang ngược của bản thân và tình yêu đã mất đi. Cùng năm đó, anh hợp tác cùng Park Hae Jin, Trương Lượng diễn vai chính trong bộ phim hí kịch tình cảm đô thị «Nam Nhân Giúp Đỡ Bạn Bè»[16]. Ngày 5 tháng 10, chuyên tâm diễn vai chính trong bộ phim truyền hình thể loại hí kịch đô thị «Mẹ Tựa Như Hoa»[17]

Năm 2016, nhờ vào hai bài hát «Diễn viên» và «Một Nửa», album này đạt giải Album xuất sắc nhất Trung Quốc đại lục trên Music Radio[14]. Ngày 17 tháng 5, anh phát hành «Người Bắt Đầu» EP[18]. Cùng thời gian đó, anh hát ca khúc chủ đề cho bộ phim A Test Of Love Adventure[19]. Ngày 1 tháng 6, MV «Người Bắt Đầu» với lời bài hát do Tiết Chi Khiêm sáng tác được phát hành[20]. Ngày 4 tháng 6, Tiết Chi Khiêm tham gia chương trình thực tế Liên Minh Người Thách Thức[21]. Ngày 7 tháng 6, anh phát hành single «Vừa Đủ». Ngày 17 tháng 6, chính thức phát hành MV «Vừa Đủ»[22], là MV thứ 2 trong album «Người Bắt Đầu». Ngày 24 tháng 6 công bố single «Anh Dường Như Đã Từng Gặp Em». Cùng thời gian đó, anh hát ca khúc chủ đề cho bộ phim hoạt hình viễn tưởng «Hắc Long Đe Dọa 2». Ngày 30 tháng 6, anh tham gia chương trình thần tượng âm nhạc có sự hợp tác giữa các nghệ sĩ Trung Quốc và nghệ sĩ Hàn Quốc «The Collaboration»[23]. Ngày 2 tháng 7, tham gia chương trình âm nhạc «Let's Sing season 4» của Đài Truyền hình vệ tinh Hồ Nam. Ngày 17 tháng 7 tại Bắc Kinh tổ chức họp gặp mắt và hát miễn phí « Người Bắt Đầu». Ngày 18 tháng 7, album mới « Người Bắt Đầu» chính thức phát sóng trên mạng. Ngày 5 tháng 9 năm 2016, bộ phim dài tập có tên «Thời Đại Niên Thiếu Của Chúng Ta» có sự tham gia của Tiết Chí Khiêm cùng các diễn viên như TFBOYS, Trương Tử Phong, Lý Tiểu Lộ, Lý Phi Nhi, Đường Vũ Triết, Trình Nghiên Thu, Lý Thế Bằng, TF Gia tộc Đinh Trình Hâm của đạo diễn Thành Chí Siêu và giám chế Quách Kính Minh khai máy. Tiết Chí Khiêm trong vai Đào Tây (thầy Đào) là một thầy giáo phụ trách môn thể dục vốn lười biếng nhưng về sau được nhà trường sắp xếp cho chức chủ nhiệm lớp 10-6.

Vào ngày 31 tháng 12 năm 2018,Tiết Chi Khiêm đã biểu diễn bài hát "Đạt Lạp Băng Ba" với ca sĩ ảo Lạc Thiên Y trong chương trình phát sóng nhân dịp năm mới 2019 trên Đài Truyền hình tỉnh Giang Tô.